作为明朝著名才子画家，徐渭的坎坷人生令人唏嘘。有关徐渭的一件事到现在人们都没能了解真相，那就是徐渭杀妻一案，徐渭在又一次狂病发作中，因怀疑继妻张氏不贞，将其杀死，他因此被关入监牢，服刑七年。
关于徐渭杀妻的原因，起初他自己不愿明白讲述此事，以致后人多迷惑不解，甚至引出了许多猜想和传说。长期以来，研究者对于徐渭杀妻的原因也是众说纷纭。比较普遍的一种说法是，徐渭素患癫狂症，时而会产生幻觉，他在癫狂症复发时，恍惚间看到妻子与他人淫乱，故持刀行凶，待到清醒之时已是血光一片，悔之晚矣。也有人说，是因为他生怕自己受“胡宗宪案”的牵连，佯狂变成真狂，在一次与妻子吵架时误杀她的。在学界，大部分人倾向于徐渭杀妻的行为和他几次自杀一样，都是在精神混乱状态时的病态表现。
其实，徐渭杀妻有其复杂的个人因素和社会背景。最为重要的是，与胡宗宪案有着密切的关联，这使徐渭隐衷难言。一直到1569年，胡宗宪案彻底平反以后，徐渭才吐露出“变起闺阁”，于盛怒之下杀死继室的真正原因。
当然，坎坷不平的身世是造就徐渭抑郁、多疑、易怒等悲剧性格的基本因素，也是杀妻的个人动因之一。父亲、生母、嫡母频遭不幸，以及接下来3次婚姻的挫折、8次乡试的失败、9次自杀的折磨，使徐渭逐渐形成了抑郁、执拗和偏激的性格特征。再加上，别人对他的歧视使他更加孤傲、怪异，并变得越发敏感。
徐渭自幼连绵不断的遭遇，精神上倍受刺激，中年渐患“脑风”疼痛的毛病，对仕途的绝望，使病症加重，有时精神难以自控。有人概括徐渭的凄楚生平是“一生坎坷，二兄早亡，三次结婚，四处帮闲，五车学富，六亲皆散、七年冤狱，八次不第，九番自杀”，很精辟。其实，这也是造成他杀妻重要的个人因素。
但是，更为重要的是徐渭当时所处的社会环境。明中叶后，人们对日益严酷陈腐的思想统治的逆反心理，与南方资本主义工商业的发展及阳明心学等学说的传播汇合在一起，形成了一股非主流思潮。当时，贪官污吏横行，社会风气败坏，整个社会充满了“财”和“色”。生活在那个时代的才子们似乎或多或少带有“神经质”。
其实，他们的疯癫，尽管也是一种对社会的发泄、反抗和示威，但很大程度上只是标示自己不同凡俗，不受尘世陋习拘束，有很大的表演成分在里面。其实，他们绝没有疯癫。甚至，他们比大多数人都要清醒。而且，他们的疯狂有时简直是手段，是救命的伪装。同样，也许最初也是像唐伯虎一样，以装疯来躲避在做幕僚时卷入的政治风波。
还有有一个原因不能不提到，徐渭对前妻潘氏情钟意笃，一直念念不忘，难以释怀，而与继室张氏则感情淡薄，时常吵闹。在做幕僚期间，正是胡宗宪从中撤合为徐渭续娶妻室张氏的。张氏年轻貌美，徐渭生性多疑，又因公务繁忙而和她长期分居，所以常常怀疑张氏不贞。其实，这是他的妄想信念和由此出现的幻觉支配而引起的。
再加上，徐渭娶张氏时家境还比较富裕，而此时的徐渭已沦为贫困。为了偿还李春芳的聘金，徐渭被迫变卖部分家产，更引起张氏的不满，加剧了家庭矛盾。还有一个细节，由于是胡宗宪做媒成就了徐渭与张氏的婚姻，在夫妻吵架时，张氏以此揭到了徐渭的隐痛短处，盛怒之下的他才失手杀死了她。
徐渭因杀害了妻子而被关押入狱，直到六年后赶上朝廷大赫，他才得以重获自由。
