明朝嘉靖年间重录《永乐大典》后，有关大典的记载就很少见了，特别是永乐正本的下落更是扑朔迷离。有人认为大典正本毁于战乱或火灾，早已荡然无存。怎有人却认定大典应该是被殉葬了，还有重现于世的希望，要不然怎么会突然间杳无音讯的呢？以历史记载详实而著称的中国？实在匪夷所思！正本究竟遭受了何等命运？如何亡佚的？当代还是历史上的一大悬案。
毁于明末说
根据史书记载，永乐年间曾经考虑过将新编就的《永乐大典》付梓，但因工费浩繁而罢。嘉靖副本重录30年后，又有南京国子祭酒陆可教曾上书建议刊刻大典，因为同样的原因未被采纳。更有太史令李维桢批评《大典》“冗滥可厌，殊不足观”，说明在明朝万历年间，《永乐大典》仍然存世。可到了明末，学者谈迁和顾炎武却认为大典在万历末年间就毁于大火了。
熟悉明末宫闱旧事的宦官刘若愚写的《酌中志》也说：“旧《永乐大典》二部，今又见贮于何处也？”真是一点线索也没有。所以《四库全书总目》就下了个结论，说“明祚既倾，南京原本和皇史宬副本并毁”，还说嘉靖录副时，实际上是抄了正、副二本，录副后，永乐原本归还南京去了，一并毁于明末战乱。这些说法看来并没有明确的历史依据。
毁于嘉庆乾清宫大火说
清朝康熙年间，学者徐乾学和高士奇等人在皇史宬中发现了《永乐大典》副本，已有残缺。雍正间，这部副本被运到翰林院保存了起来。学者全祖望猜测永乐正本应该还在乾清宫中，希望能用正本来配补遗失的副本。清末的缪荃孙也执相同看法，并且明确说，正本是在嘉庆年间乾清宫大火中被焚毁了。可是乾隆间编纂《天禄琳琅书目》时并没有记载正本的存在。而且乾隆皇帝在编纂《四库全书》时，还寻找过丢失的副本，负责辑佚《永乐大典》的馆臣们也没有见过正本。所以正本毁于乾清宫大火的说法应该是靠不住的。
殉葬说
20世纪60年代，位于北京十三陵的明神宗（万历皇帝）的陵墓定陵的大门被缓缓打开。定陵的挖掘是当时考古界和史学界的一件大事，报刊一时纷纷报道。但定陵的挖掘还有着一层不为人所知的背景，就是以郭沫若为首的一些史学家论证《永乐大典》的正本被殉葬在定陵中，结果当然让人大失所望。
可是《永乐大典》殉葬说却被很多学者所采纳，他们从最喜爱《永乐大典》的明世宗的下葬时间和《永乐大典》录副的进度来比较，以及从《永乐大典》正本突然失踪的情况来判断，猜测《永乐大典》的正本极有可能是殉葬在明世宗的陵墓──永陵中去了。
殉葬说并不意味着我们尚可以找到完整无损的《永乐大典》正本，可是这部资料价值极高而又历经磨难的类书的命运又一次牵动了人们的神经，而被广泛地关注和报道。《永乐大典》的命运已经成为人们心中永远解不开的结，让每个中华儿女都为之绷紧了神经，这种心情就像一位母亲失去了自己的孩童一样，希望自己的孩子能重新回到自己的身边。
副本命运
副本流传至清代，并没有受到重视。到雍正年间，《大典》才由皇史宬移藏到翰林院，一些学士和编修官才得有借阅机会。乾隆初年清代学者全祖望考中进士后，被分到庶常馆学习，曾有机会见到这部书，大加称赞，并抄出《宋元图经》等海内孤本若干种，并且写了一篇《抄永乐大典记》，详记其事。乾隆三十八年（1773），清政府纂修《四库全书》，此时《大典》已缺佚两千余卷，但仍从其中辑出佚书五百余种，其保存文献资料的巨大价值，可见一斑。
道光以后，清室日趋衰败，官吏乘机盗窃，《大典》逐渐流失损坏。但《永乐大典》最大的厄运，还在此后。咸丰十年（1860）英法联军和光绪二十六年（1900）八国联军两次侵入北京，侵略者大肆焚烧劫掠，许多宝贵的文物丧失殆尽，《永乐大典》也同样遭到浩劫，部分被烧毁，部分被抢走，所余寥寥无几，言之令人痛心。剩下的约400册零本被8个国家和地区的30个机构收藏。即使是这样，《永乐大典》这部奇书在当代仍然以其巨大的资料和文物价值而受到学者们的青眼。
寻找失去的大典
“大典犹看永乐传，搜罗颇见费心坚。兼及释道欠精覆，久阅沧桑惜弗全。”这首七言绝句出自乾隆皇帝之手，诗中赞赏永乐皇帝编纂《永乐大典》的良苦用心，对《永乐大典》收集佛、道典籍进行了批评，感叹历尽沧桑的大典流传下来已经不完整了。短短四句话，昭示了乾隆皇帝对《永乐大典》的认识。乾隆朝对《永乐大典》的挖掘和利用也都由这四句话看出端倪。
经过明代的战乱，《永乐大典》副本已经有所散失了。在皇史宬发现大典的徐干学说过，大典“鼎革时亦有佚失”。可是乾隆三十七年（1772年）开四库全书馆时，《永乐大典》的缺失还是得到了乾隆皇帝的重视。当时因要从大典中辑佚失传的典籍，进行了一次清查，发现大典缺失了2，422卷。乾隆皇帝深为叹息，下令在全国寻找丢失的《大典》，特别要在书贾坊林间“留心体访”。
有人猜测，最早发现大典的徐干学、高士奇、王鸿绪等人经常利用此书，可能把一部分带回浙江老家去了。乾隆皇帝就给两江总督高晋、浙江巡抚三宝下了密令，要他们去徐、高等人家中宣示，大典是官物，即使当年拿回家，也是无意收藏，只要交出，概不追究。可是徐、高后人坚持说没有见过大典，最后只得无功而返。这时却发生了一件有意思的事。有个四库全书馆的纂修官黄寿龄私自把六册大典带回家中阅读，被人盗去。事发之后，乾隆皇帝闻讯十分恼火，严令缉捕、找回大典。最后盗人丧胆，趁夜悄悄将大典放到御河桥边，终被追回。而黄寿龄也被处罚俸3年。
清朝官员的盗窃
乾隆三十八年（1773年），四库全书馆设立了“校勘《永乐大典》散篇办书处”，辑校《永乐大典》中的古书，共得经、史、子、集四部书385种，4，946卷。取得的成绩固然很大，但也有很多古籍未能辑出。事后，馆臣们认为“菁华已尽，糟粕可捐”，草草收场。道光后，《永乐大典》被弃置在翰林院，无人过问。
一些官员趁机大行偷盗之事。根据清末缪荃孙的记载，当时翰林院的官员早晨进翰林院办公时随身携带一件棉袍，打成包袱的样子背在肩上；下午离开翰林院时把棉袍穿在身上，包一册《永乐大典》出来，看守人员毫无觉察。像文廷式这样的学者也通过这样的手法偷盗《永乐大典》，数量达到100多册。《永乐大典》流出宫后，有的被洋人高价收购，更加剧了它的流散。光绪元年重修翰林院衙门时，清点《永乐大典》，只剩5，000多册。20年后再清点，竟然只存800册。一部大书，几乎被偷光了。
外国侵略者的毁坏
1900年6月，《永乐大典》副本最后的劫难到了──当时八国联军进攻北京，与围攻英国使馆的义和团发生冲突。英国使馆毗邻翰林院，在冲突中成为战场。据《庚子使馆被围记》记载，冲突中有人将火把抛进翰林院中，翰林院顿时着起大火，排积成行、一望无尽的藏书遭受空前浩劫。贮存《永乐大典》的敬一亭也被烧毁。
“龙式池及井中，均书函狼籍，为人所抛弃。有绸面华丽之书，皆手订者；又有善书人所书之字，皆被人随意搬移。”《永乐大典》的大部分在这次浩劫中被焚，剩下的有的被修了工事，有的被垫了马槽。译学馆的刘可毅一人就在洋人的马槽下拣到数十册《永乐大典》。《永乐大典》副本被毁殆尽。
